«الحشيش» علاج فعال فى علاج الصرع عند الأطفال والكبار والبدء فى تصنيع الأودية بالاتحاد الأوروبى

ظهرت دراسة علمية في ابريل من العام الجاري، نشرتها عدد من الدوريات العلمية في عدد من الدول تؤكد أهمية الاستعانة بمخدر "الحشيش" كعلاج فعال لعلاج الصرع لدى الأطفال والكبار على حد سواء، وعمل على هذه الدراسة مجموعة من الأطباء المختصين بهذا المجال وهم: ريتشارد جيمس هنتسمان وريتشارد تانغ واي وخوسيه تيليز- زينتينو.

ما هو الصرع

وتضع الدارسة في البداية تعريفًا لمرض الصرع الذى يصيب الجهاز العصبي عند العصبي فهو وفق ما جاء في الدراسة مرض مزمن في الجهاز العصبي المركزي يتميز بنوبات متكررة غير مبررة، لا يزال ما يصل إلى 30 ٪ من المرضى يعانون من نوبات على الرغم من العلاج بالأدوية المضادة للمضادات الحيوية، ويعد وجود أحداث تذبذبية غير طبيعية داخل الشبكات العصبية سمة رئيسية لتكوين الصرع، ويمكن لنظام خلاصة الحشيش تعديل هذه الأحداث التذبذبية وتغيير نشاط الخلايا العصبية مما يجعل المادة العلاجية الموجودة في الحشيش خيارًا علاجيًا محتملاً للمرضى الذين يعانون من الصرع المقاوم للعلاج.

1- المقدمة

في الآونة الأخيرة ، تجدد الاهتمام باستخدام الحشيش في المرضى الذين يعانون من الصرع المقاوم للعلاج. ويعود السبب في ذلك إلى حد كبير إلى تصور عام بأن الحشيش يقدم بديلاً آمنًا وطبيعيًا لعلاجات مضادات الاختلاج التقليدية. ومع ذلك ، فإن المبيدات النباتية الموجودة في نبات القنب تقدم بعض الخصائص الدوائية الفريدة من نوعها المضادة للتشنج والتي تتطلب المزيد من الاستكشاف.

في هذه الدراسة ، يقدم المؤلفون مراجعة موجزة للصرع وتولد الصرع متبوعة بمراجعة كيف يمكن لنظام خلاصة الحشيش أن يغير العمليات التي ينطوي عليها انتشار وقمع نوبات الصرع. ثم يتبع ذلك استعراض الفيتانابينويدس وآليات العمل المضادة للمضادات، وكذلك استخدام الحشيش لعلاج مرضى الصرع ومراجعة لأحدث التجارب السريرية.

2.خطورة الصرع

الصرع هو مرض مزمن يتميز بنوبات متكررة غير مبررة. يتم تعريفه على أنه مرض الدماغ الذي يكون فيه المريض إما نوبة أو أكثر من نوبات استفزاز تحدث لأكثر من 24 ساعة، أو نوبة واحدة غير مستحسنة واحتمال حدوث نوبات أخرى أكبر من 60٪ ، يقدر أن معدل انتشار الصرع في جميع أنحاء العالم يتراوح بين 4 و 10/1000 شخص يعانون من الصرع بنسبة تصل إلى 0.5 ٪ من عبء المرض العالمي، هناك تباين جغرافي كبير حيث تكون معدلات انتشار معدلات انتشار الصرع أعلى بكثير في العالم النامي.

يستجيب معظم الأطفال والبالغين المصابين بالصرع بشكل جيد للعلاج المضاد للاختلاج مع حوالي 50٪ من البالغين و 70٪ من الأطفال يصبحون مصابين بالنوبة مجانًا مع أول دواء مضاد للاختلاج، يمكن اعتبار ما يصل إلى 30٪ من المرضى المصابين بالصرع مقاومًا للعقاقير ، وهو ما حددته الرابطة الدولية لمناهضة الصرع بأنه فشل في علاجين أو أكثر من مضادات الاختلاج المناسبة بجرعة مناسبة.

في المرضى الذين فشلوا في تناول مضادات الاختلاج المناسبة ، يكون احتمال حدوث نوبة صرع مع إضافة المزيد من العلاجات المضادة للمضادات منخفضة. تشمل خيارات العلاج للمرضى الذين يعانون من الصرع المقاوم للعقاقير مزيدًا من التجارب على مضادات الاختلاج ، وجراحة resective ، وتحفيز المسار العصبي مع تحفيز العصب الاستقبالي أو المهبلي ، والعلاجات الغذائية.

ستؤدي تجارب أخرى لمضادات الاختلاج عند البالغين إلى أن 16٪ من المرضى الذين فشلوا في أول دواءين قد أصبحا مصابين بالنوبات، في مرضى الأطفال في حين أن احتمالية تحقيق مغفرة لمدة سنة واحدة أو أكثر مع إجراء المزيد من التجارب الدوائية أعلى بنسبة 57 ٪ ، سيستمر العديد منهم في الانتكاسات بمرور الوقت .

تتراوح معدلات نجاح العملية الجراحية (على النحو المحدد على أنه الحصول على نوبة إنجل كلاس 1) في مرضى الأطفال والبالغين الذين يعانون من آفات الصرع القابلة للجراحة من 34 إلى 90٪ اعتمادًا على طبيعة ومدى الآفة .

إن المراجعة الكاملة للعمليات التي تؤدي إلى تشوهات في الدماغ تسبب نوبات (الصرع) هي خارج نطاق هذا الفصل. ومع ذلك ، من أجل فهم كيف يمكن أن يكون للقنب محتمل في علاج الصرع ، فإنه من المفيد معرفة المبادئ الأساسية لهذه العمليات. واحدة من السمات المميزة للصرع هي وجود أحداث تذبذبية غير طبيعية داخل الشبكات العصبية في شكل طفرات متقطعة متكررة وتذبذبات عالية التردد داخل مناطق الصرع في دماغ المرضى .

هذه التذبذبات غير الطبيعية تؤدي بعد ذلك إلى إطلاق متزامن مفرط للخلايا العصبية مما يسبب نوبة صرع مع تغير في سلوك المريض أو نشاطه الحركي أو مستشعره. يمكن أن ينتج الصرع عن إصابة (إما إقفارية أو صدمة) لهياكل المخ القشرية أو اضطرابات وراثية ، التهابية ، هيكلية واستقلابية داخل الدماغ.

يمكن أن تنشأ فرط الحساسية العصبية من تشوهات في مستقبلات الناقل العصبي المثير أو المثبط مما يؤدي إلى فقدان التوازن الطبيعي بين الإثارة العصبية والتثبيط. تهم مستقبلات الصماء الاستثنائي N-methyl-D-aspartate (NMDA) و α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-methyl-4-isotazazole propionate [ 16 ]. تؤدي التغييرات في وظيفة القناة الأيونية كما يظهر في اعتلال الصرع المرتبط بالعلاج مثل متلازمة درافيت أيضًا إلى فرط الحساسية العصبية.

3. نظام خلاصة الحشيش والصرع

يتكون نظام خلاصة الحشيش من مستقبلات خلاصة الحشيش الداخلية (CB1R و CB2R) وهما خلاصة الحشيشs المنتجان داخليًا، (أنانداميد ن- أراشيدونيل إيثانولاميد) اللذان يعملان كجزيئات CBR داخلية وكذلك الإنزيمات المشاركة في إنتاج وهرم خلاصة الحشيش. من خلاصة الحشيشs المنتجة في الدماغ البشري ، يتم إنتاج 2-AG بتركيزات أعلى بكثير ويلعب الدور الأكثر أهمية في تنظيم الشبكات التذبذبية، وعلى الرغم من أن CB1R هي واحدة من GPCRs الأكثر التعبير عنها في الدماغ ، إلا أن تعبيرها يتركز داخل مجموعات معينة من الخلايا العصبية. على سبيل المثال ، في الحصين ، يتركز تعبير CB1R على أطراف محور عصبي من مثبطات GABAergic CA1 المثبطة ومضادات شافير الجانبية الناشئة عن خلايا هرمية CA3 [ 22 ]. تلعب هذه الأوعية الداخلية دورًا رئيسيًا في تكوين وصيانة السلوك التذبذب الطبيعي في الحصين الضروري لتكوين الذاكرة تأثير التحفيز من CB1R هو المترجمة جدا داخل الشبكات العصبية على حد سواء من وجهة النظر المكانية والزمانية. ويتحقق ذلك من خلال إنتاج الليباز أحادي الجليسرين (MAGL) بواسطة الخلايا النجمية والأطراف العصبية التي تنهار 2-AG في شق المشابك. يسمح هذا التحكم الزمني والمكاني بالتنظيم الدقيق للتذبذبات داخل الشبكات العصبية بواسطة نظام خلاصة الحشيش .

أثناء نوبة الصرع ، هناك إفراز مفرط للجلوتامات من الخلايا العصبية المثيرة قبل المشبكي. في نماذج القوارض من الصرع تبين أن هذا يسبب زيادة في إنتاج كل من 2 AG و اناندميد، والذي بدوره بدوره CB1R نشط على المحاور العصبية glutamatergic للحد من إطلاق المزيد من الجلوتامات المفرطة. هذا يمنع المزيد من فرط الحساسية العصبية التي قد تلعب دوراً في إنهاء النوبات. يُرى أن أنانداميد الزائد يلعب دورًا في منع نوبات الصرع العصبية الناجمة عن النوبات.

يعد الفص الصدغي الصغيري الثانوي إلى التصلب الزماني المتوسطي (تندب الحصين) سبباً شائعًا للصرع لدى البالغين والذي يكون غالبًا ما يكون قادرًا على الاستئصال الجراحي للهياكل الزمنية للفضي. أظهر الفحص المرضي للعينات التي تم استئصالها جراحيا تغييرات في التعبير عن CB1R من الخلايا العصبية داخل الحصين والتي توفر نظرة ثاقبة كيف يمكن أن يؤدي تعطيل نظام خلاصة الحشيش إلى تخليق الصرع. في الحصين المستقيم ، هناك تقليل في تنظيم تعبير CB1R على أطراف المحور العصبي للخلايا العصبية المثير (الجلوتاماترجية) داخل الطبقة الجزيئية الداخلية من التلفيف المسنن وانتفاخ التعبير CB1R على أطراف المثبطة (GABAergic) المحورية داخل الطبقة الجزيئية المسننة، هذه التغييرات في التعبير CB1R تؤدي إلى كل من فقدان تثبيط طبيعي للإفراج عن الغلوتامات المفرطة وزيادة قمع نشاط GABAergic وكلاهما يؤدي إلى زيادة فرط الحساسية العصبية وتوليد المضبوطات اللاحقة.

في المرضى الذين يعانون من الصرع المزمن ، هناك أيضًا انخفاض في كمية الأنداميد و 2-AG المفرج عنهم التنشيط العصبي المفرط مما يساهم في فقدان تثبيط خلاصة الحشيش بوساطة التنشيط العصبي المفرط،

إن المجموعة المتزايدة من الأدلة التي تثبت الدور الذي يلعبه نظام خلاصة الحشيش في آليات العقول في تنظيم تذبذبات الشبكة العصبية ومنع فرط الاستفراز العصبي المفرط مقرونة بالتغييرات في مستقبلات خلاصة الحشيش المرئية في الأنسجة الصرعية تجعل النظام خلاصة الحشيش هدفا علاجيا جذابا في علاج الصرع. من شأن تعديل نظام خلاصة الحشيش أن يوفر آلية جديدة مضادة لمضادات الاختلاج لا توفرها مضادات الاختلاج الأخرى.

4- تفاعلات الحشيش والصرع:

المادة الفعالة من فئة من القنب التي تنتجها نباتات القنب-الحشيش، هي مركبات عطرية C 21 تتألف من قلب إيزوبرينيل تيربوفينوليك عطري وسلسلة جانبية ريسورسينيل، بناءًا على بنية رابطة الأكسجين بين شظايا الأيزوبرينيل وريسورسينيل، يمكن وضع نباتات الفيتامينات النباتية في 6 أسر رئيسية، داخل كل عائلة، هناك تباينات في سلسلة R على شريط resorcinyl تميز كل فرد من القنب.

حتى الآن ، تم تحديد أكثر من 140 من نباتات الفيتامينات المختلفة في C. sativa.في حين أن هناك درجة عالية من الحفاظ الهيكلي بين نباتات الفيتامينات ، يبدو أنها تظهر تأثيرات مختلفة على نطاق واسع على الجهاز العصبي المركزي للثدييات. لقد تم تأسيس المتطلبات الهيكلية والكيميائية الكيميائية للنشاط البيولوجي للقنب. الأكثر بيولوجيا المواد المخدرة النشطة (مع وجود استثناءات قليلة) لديها مجموعة الهيدروكسيل على C 1 ومجموعة ألكيل على C 3 مواقع العطرية. كذلك ، فإن نباتات القنب التي تحدث بشكل طبيعي نشطة بيولوجيا في enantiomer trans (-) [ 24 ]. بعد العزلة الأولى من القنب ، لم يستغرق الأمر وقتًا طويلاً حتى يتم التعرف على خواصه المضادة للمضادات الحيوية من القنب التي تنتجها C. ساتيفاالأكثر دراسة شاملة في مجال الصرع هي Δ 9- تتراهيدروكانابينول (Δ 9- THC) و cannabidiol (CBD).

ركزت الأبحاث الأولية على تأثيرات مضادات الاختلاج الناجمة عن Δ 9- THC وغيره من منبهات CB1R مثل أنانداميد. من خلال تفعيل CB1R ، تمكنت أنانداميد والقنب الاصطناعي 55212-2 من عرقلة إنتاج التشنجات العصبية بعد المشبكي والإنتاج المحتمل للتشابك بعد الإثارة. وكانت كل من المركبات قادرة على قمع إنتاج النشاط انفجار غير طبيعي في الخلايا العصبية وضعت في المغنيسيوم أيضا 2 + حل المنضب. يسمح نضوب المغنيسيوم 2 + في المحلول بتنشيط مستقبلات NMDA في الإمكانات الطبيعية للراحة دون الاستقطاب المسبق المعتاد للخلايا العصبية. تم إلغاء هذا التأثير عند إضافة مضادات CB1R ، مما يشير إلى أن التأثير كان ثانويًا لتفعيل CB1R بواسطة هذه العوامل Δ 9- THC هو تفاعلات الحشيش رئيسي في C. sativa، وهو ناهض جزئي تقارب عالية من كلا CB1R و CB2R التي تنافس مع كل من أنانداميد و 2-AG. يعتبر التنشيط المباشر لـ CB1R بواسطة Δ 9- THC مسؤولًا عن آثاره النفسانية التأثير .

قيمت العديد من الدراسات نشاط مضادات الاختلاج لـ TH 9- THC وأيضاته ذات نتائج متضاربة. أظهرت هذه الدراسات أن Δ 9وأظهرت -THC والأيضات على حد سواء النشاط المضاد للاختلاج و proconvulsant اعتمادا على الجرعة والأنواع الحيوانية ونموذج المضبوطات المستخدمة. في نماذج الماوس Maximal Electroshock (MES) و Maximal Electroshock Threshold (MEST) التي تحاكي النوبات التشنجية العامة المعممة ، أظهر كل من Δ9-THC وأيضاته نشاطًا مضادًا للاختلاج عن طريق منع أو زيادة الكمون لضبط نوبات الباسطة للأطراف الخلفية في دراسات أخرى shown 9- THC تبين أيضا أن تحفز آثار العديد من مضادات الاختلاج في النماذج التي أظهرت تأثيرًا مضادًا لاختلاج Δ 9- THC ، أظهرت جميع المستقبلات الثلاثة، بما في ذلك 11-OH-Δ 9 -THC ، تأثيرًا مضادًا للاختلاج. تأثير مضاد الاختلاج من 11-OH-Δ 9كان -THC أكثر فعالية من المركب الأصلي بحوالي 1 ترتيب من حيث الحجم ، مما يشير إلى أن الكثير من نشاط مضادات الاختلاج المنسوبة إلى Δ 9- THC قد يأتي في الواقع من مستقبلاته

في نموذج الفئران من النوبات الحركية المستحثة كهربائيا increased 9- THC زادت عتبة المستحثة كهربائيا بعد التفريغ في موقع زرع القطب الكهربائي في المنهاج الأيسر. ومع ذلك ، زاد Δ 9- THC مدة المسجلة قشري بعد التصريف في الأقطاب الكهربائية عن بعد من موقع التحفيز. هذا يشير إلى أن Δ- 9- THC قد يكون له كل من الآثار المضادة للاختلاج و proconvulsant في الصرع البؤري البؤري في نموذج الكوبالت من الصرع البؤري في الفئران Δ 9- THC زادت وتيرة إمكانات الصرع في موقع الآفة التي يسببها الكوبالت. لم نلاحظ ذلك مع مستقلب Δ 9 -THC الرئيسي 11-OH-Δ 9 -THC. كلاهما Δ 9-THC و 11-OH-Δ 9 -THC بدا لزيادة الإثارة القشرية المعممة كما يتضح من إنتاج متقطعة وجيزة سجلت القشرية بعد التصريف.

وشوهدت نتائج مماثلة في نموذج الفئران باستخدام الحديد للحث على التركيز على النوبة. بينما تسبب كل من Δ 9- THC و 11-OH-- 9 -THC في زيادة استثارة القشرية ، إلا أن، 9- THC أثارت نوبات سريرية. كذلك ، كانت جرعة Δ 9- THC اللازمة للحث على النوبات أعلى بكثير من تلك المطلوبة للحث على التغييرات الكهروغرافية تمشيا مع الإثارة القشرية في الفئران، Δ 9كما ثبت أن -THC يحث على تأجيج التركيز الصرع الثاني استجابة لكل من العلاج بالصدمة الكهربائية وكذلك البنتيلنتيترازول (PTZ) والنوبات التي يسببها البيكوتروتينات .

عندما تدار على الأرانب مع طفرة وراثية تسبب النوبات السمعية caused 9- THC تسبب علامات السمية العصبية ولكن تم منع النوبات عندما تم تحفيز الأرانب مع محفز الصوت فوق نطاق عتبة النوبة العادية. على العكس ، في سلالة أخرى من الأرانب ، تسبب حقن injection 9- THC في كل من السمية العصبية والمضبوطات السلوكية بطريقة تعتمد على الجرعة.

تظهر نتائج هذه الدراسات أن Δ 9- THC وأيضاته تُظهر نشاطًا مضادًا لاختلاجًا في النماذج الحيوانية باستخدام نماذج من المضبوطات مع تصريفات منشط سريعة الإثارة تحاكي أنواعًا معينة من نوبات بداية معممة لدى البشر. ومع ذلك ، في النماذج التي تحاكي نوبات البداية البؤرية ، يبدو أن Δ 9- THC وأيضاته تظهر تأثيرًا مُقنعًا. يتجلى ذلك من خلال زيادة النشاط في موقع الآفة البؤرية وزيادة النشاط القشري المعمم [ 27 ]. ويظهر أيضًا تأثير تقاربي في النماذج التي تحاكي الصرع المعمم الجيني ونوبات الغياب. Δ 9 -THC وعناصره يبدو للحث على فرط التزامنية مع نشر ببطء التصريف الصرع [ 32]. في حين أظهرت Δ 9- THC بعض الإمكانات كعامل مضاد للاختلاج ، فإن إمكانية زيادة نشاط النوبة إلى جانب تأثيرها الجانبي السمي والمؤثرات العقلية يحد من فوائدها المحتملة في المرضى الذين يعانون من الصرع.

5- تجربة سريرية مبكرة مع الحشيش لعلاج الصرع

تم توثيق استخدام القنب كعلاج لمجموعة متنوعة من الأمراض في الثقافات الشرقية والمتوسطية على مدار الألفية الماضية . جاء الوصف الأول لاستخدام القنب لعلاج النوبات من الدكتور و. أوشوغنيسي الذي أبلغ أثناء عمله في الهند عن استخدامه الناجح لعلاج النوبات عند الرضيع بعد ذلك ، أصبحت مقتطفات القنب تستخدم على نطاق واسع في جميع أنحاء أوروبا وأمريكا الشمالية كعلاج مقبول لعلاج الصرع بعد الحظر ومع إدخال مضادات الاختلاج الأخرى ، لم يعد استخدام الحشيش علاجًا لمرض الصرع في الثقافات الغربية.

خلال منتصف القرن العشرين ، ظهرت عدة تقارير عن تأثير تعاطي القنب الترويحي مع ظهور تأثيرات متباينة. وصفت عدة تقارير حالة المرضى الذين يعانون من انخفاض وتيرة النوبة بعد استهلاك الحشيش .

كما تبين أن تعاطي القنب كان وقائيًا من أول مضبوطات غير مبررة. في الذكور البالغين الذين يدخنون الحشيش في آخر 90 يومًا ، كانت احتمالات الإصابة بأول نوبة غير مبررة 0.38 مقارنةً بالبالغين الذين لم يتناولوا القنب مطلقًا، بالمقابل ، تم الإبلاغ عن إصابة المريض المصاب بسجل من الصرع والذي كان مصابًا بالنوبة لمدة عدة أشهر بسبب تناوله لتفاقم النوبات بعد تناول الحشيش .

في عام 1978 ، مشولام وآخرون. ذكرت الدراسة المضبوطة المزدوجة التي تسيطر عليها وهمي من اتفاقية التنوع البيولوجي تستخدم كعلاج إضافي في المرضى الذين يعانون من نوبات بداية البؤري الحرارية. من بين المرضى الأربعة الذين تناولوا CBD ، كانت نوبات الصرع مجانية لمدة 3 أشهر من الدراسة بينما كان هناك تحسن جزئي آخر. لم يكن أي من المرضى الخمسة الذين تناولوا الدواء الوهمي أي تحسن في نوباتهم .

وذكرت نتائج دراستهم التحقيق في إمكانات CBD في المرضى الذين يعانون من الصرع شحمة الفص الصدغي. في المرحلة الأولى من الدراسة ، تم اختيارهم بصورة عشوائية المتطوعين البالغين الأصحاء لتلقي إما وهمي أو اتفاقية التنوع البيولوجي في 3 ملغ / كغ / يوم لمدة 30 يوما. من بين 8 متطوعين يتلقون CBD ، أبلغ 2 عن نعمة وإلا لم يتم الإبلاغ عن آثار ضارة. في المرحلة الثانية ، تم اختيارهم بصورة عشوائية 15 مريضا بالغا مع الصرع الفص المقاوم للعقاقير لتلقي إما وهمي أو CBD (ما يصل إلى 300 ملغ / يوم) لمدة 18 أسبوعا بطريقة مزدوجة التعمية. وكان أربعة من 8 مرضى جرعوا CBD تحسنا كاملا في حين كان ثلاثة من التحسن الجزئي. لم يلاحظ أي آثار سلبية في المرضى الذين يعانون من CBD.

أظهرت دراستان أخريان عدم وجود فرق كبير في الحد من النوبات مع إضافة CBD كعلاج مساعد. ومع ذلك ، في دراسة واحدة أعطيت مرضى CBD بجرعة 300 ملغ / يوم وتم الحفاظ على مستويات CBD البلازما الخاصة بهم في 20-30 نانوغرام / مل. بعد ذلك تم وضع أحد المشاركين الذين لم يكن لديهم اختلاف في تواتر نوباتهم على CBD بجرعة أعلى تصل إلى 1200 ملغ / يوم. وكانت مستويات البلازما CBD أعلى بمتوسط ​​150 نانوغرام / مل. كان هذا المريض انخفاض كبير في وتيرة النوبة الخاصة بهم مما يشير إلى أن هناك حاجة لجرعات أعلى من CBD (ومستويات البلازما أعلى) للسيطرة على النوبة.